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国家市场监督管理总局令第27号、28号
中国标准化人才信息网    2020-04-01 10:29:42    文字:【】【】【

 3月30日,市场监管总局以总局27号令公布《药品注册管理办法》,以28号令公布《药品生产监督管理办法》,两部规章将于2020年7月1日起正式施行。

  药品注册管理办法

  (2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布)

  第一章 总 则

  第一条 为规范药品注册行为,保证药品的安全、有效和质量可控,根据《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)、《中华人民共和国中医药法》、《中华人民共和国疫苗管理法》(以下简称《疫苗管理法》)、《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》等法律、行政法规,制定本办法。

  第二条 在中华人民共和国境内以药品上市为目的,从事药品研制、注册及监督管理活动,适用本办法。

  第三条 药品注册是指药品注册申请人(以下简称申请人)依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请,药品监督管理部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查,决定是否同意其申请的活动。

  申请人取得药品注册证书后,为药品上市许可持有人(以下简称持有人)。

  第四条 药品注册按照中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。

  中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。

  化学药注册按照化学药创新药、化学药改良型新药、仿制药等进行分类。

  生物制品注册按照生物制品创新药、生物制品改良型新药、已上市生物制品(含生物类似药)等进行分类。

  中药、化学药和生物制品等药品的细化分类和相应的申报资料要求,由国家药品监督管理局根据注册药品的产品特性、创新程度和审评管理需要组织制定,并向社会公布。

  境外生产药品的注册申请,按照药品的细化分类和相应的申报资料要求执行。

  第五条 国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作,负责建立药品注册管理工作体系和制度,制定药品注册管理规范,依法组织药品注册审评审批以及相关的监督管理工作。国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药品审评中心)负责药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册申请等的审评。中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)、国家药典委员会(以下简称药典委)、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(以下简称药品核查中心)、国家药品监督管理局药品评价中心(以下简称药品评价中心)、国家药品监督管理局行政事项受理服务和投诉举报中心、国家药品监督管理局信息中心(以下简称信息中心)等药品专业技术机构,承担依法实施药品注册管理所需的药品注册检验、通用名称核准、核查、监测与评价、制证送达以及相应的信息化建设与管理等相关工作。

  第六条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内以下药品注册相关管理工作:

  (一)境内生产药品再注册申请的受理、审查和审批;

  (二)药品上市后变更的备案、报告事项管理;

  (三)组织对药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构的日常监管及违法行为的查处;

  (四)参与国家药品监督管理局组织的药品注册核查、检验等工作;

  (五)国家药品监督管理局委托实施的药品注册相关事项。

  省、自治区、直辖市药品监督管理部门设置或者指定的药品专业技术机构,承担依法实施药品监督管理所需的审评、检验、核查、监测与评价等工作。

  第七条 药品注册管理遵循公开、公平、公正原则,以临床价值为导向,鼓励研究和创制新药,积极推动仿制药发展。

  国家药品监督管理局持续推进审评审批制度改革,优化审评审批程序,提高审评审批效率,建立以审评为主导,检验、核查、监测与评价等为支撑的药品注册管理体系。

  第二章 基本制度和要求

  第八条 从事药物研制和药品注册活动,应当遵守有关法律、法规、规章、标准和规范;参照相关技术指导原则,采用其他评价方法和技术的,应当证明其科学性、适用性;应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

  药品应当符合国家药品标准和经国家药品监督管理局核准的药品质量标准。经国家药品监督管理局核准的药品质量标准,为药品注册标准。药品注册标准应当符合《中华人民共和国药典》通用技术要求,不得低于《中华人民共和国药典》的规定。申报注册品种的检测项目或者指标不适用《中华人民共和国药典》的,申请人应当提供充分的支持性数据。

  药品审评中心等专业技术机构,应当根据科学进展、行业发展实际和药品监督管理工作需要制定技术指导原则和程序,并向社会公布。

  第九条 申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。

  第十条 申请人在申请药品上市注册前,应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展,并遵守药物非临床研究质量管理规范。药物临床试验应当经批准,其中生物等效性试验应当备案;药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展,并遵守药物临床试验质量管理规范。

  申请药品注册,应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品,证明药品的安全性、有效性和质量可控性。

  使用境外研究资料和数据支持药品注册的,其来源、研究机构或者实验室条件、质量体系要求及其他管理条件等应当符合国际人用药品注册技术要求协调会通行原则,并符合我国药品注册管理的相关要求。

  第十一条 变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的,申请人应当按照规定,参照相关技术指导原则,对药品变更进行充分研究和验证,充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。

  第十二条 药品注册证书有效期为五年,药品注册证书有效期内持有人应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性,并在有效期届满前六个月申请药品再注册。

  第十三条 国家药品监督管理局建立药品加快上市注册制度,支持以临床价值为导向的药物创新。对符合条件的药品注册申请,申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。在药品研制和注册过程中,药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。

  第十四条 国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时,对化学原料药一并审评审批,对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台,对相关登记信息进行公示,供相关申请人或者持有人选择,并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。

  第十五条 处方药和非处方药实行分类注册和转换管理。药品审评中心根据非处方药的特点,制定非处方药上市注册相关技术指导原则和程序,并向社会公布。药品评价中心制定处方药和非处方药上市后转换相关技术要求和程序,并向社会公布。

  第十六条 申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段,可以就重大问题与药品审评中心等专业技术机构进行沟通交流。药品注册过程中,药品审评中心等专业技术机构可以根据工作需要组织与申请人进行沟通交流。

  沟通交流的程序、要求和时限,由药品审评中心等专业技术机构依照职能分别制定,并向社会公布。

  第十七条 药品审评中心等专业技术机构根据工作需要建立专家咨询制度,成立专家咨询委员会,在审评、核查、检验、通用名称核准等过程中就重大问题听取专家意见,充分发挥专家的技术支撑作用。

  第十八条 国家药品监督管理局建立收载新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集,载明药品名称、活性成分、剂型、规格、是否为参比制剂、持有人等相关信息,及时更新并向社会公开。化学药品目录集收载程序和要求,由药品审评中心制定,并向社会公布。

  第十九条 国家药品监督管理局支持中药传承和创新,建立和完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系,鼓励运用现代科学技术和传统研究方法研制中药,加强中药质量控制,提高中药临床试验水平。

  中药注册申请,申请人应当进行临床价值和资源评估,突出以临床价值为导向,促进资源可持续利用。

  第三章 药品上市注册

  第一节 药物临床试验

  第二十条 本办法所称药物临床试验是指以药品上市注册为目的,为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究。

  第二十一条 药物临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验。根据药物特点和研究目的,研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。

  第二十二条 药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。其中,疫苗临床试验应当由符合国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。

  第二十三条 申请人完成支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后,提出药物临床试验申请的,应当按照申报资料要求提交相关研究资料。经形式审查,申报资料符合要求的,予以受理。药品审评中心应当组织药学、医学和其他技术人员对已受理的药物临床试验申请进行审评。对药物临床试验申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意开展,并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的,视为同意,申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。

  申请人获准开展药物临床试验的为药物临床试验申办者(以下简称申办者)。

  第二十四条 申请人拟开展生物等效性试验的,应当按照要求在药品审评中心网站完成生物等效性试验备案后,按照备案的方案开展相关研究工作。

  第二十五条 开展药物临床试验,应当经伦理委员会审查同意。

  药物临床试验用药品的管理应当符合药物临床试验质量管理规范的有关要求。

  第二十六条 获准开展药物临床试验的,申办者在开展后续分期药物临床试验前,应当制定相应的药物临床试验方案,经伦理委员会审查同意后开展,并在药品审评中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料。

  第二十七条 获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症(或者功能主治)以及增加与其他药物联合用药的,申请人应当提出新的药物临床试验申请,经批准后方可开展新的药物临床试验。

  获准上市的药品增加适应症(或者功能主治)需要开展药物临床试验的,应当提出新的药物临床试验申请。

  第二十八条 申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。研发期间安全性更新报告应当每年提交一次,于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。药品审评中心可以根据审查情况,要求申办者调整报告周期。

  对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息,申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。根据安全性风险严重程度,可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施,必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。

  研发期间安全性更新报告的具体要求由药品审评中心制定公布。

  第二十九条 药物临床试验期间,发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的,申办者应当按照规定,参照相关技术指导原则,充分评估对受试者安全的影响。

  申办者评估认为不影响受试者安全的,可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的,应当提出补充申请。对补充申请应当自受理之日起六十日内决定是否同意,并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果;逾期未通知的,视为同意。

  申办者发生变更的,由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务。

  第三十条 药物临床试验期间,发现存在安全性问题或者其他风险的,申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验,并向药品审评中心报告。

  有下列情形之一的,可以要求申办者调整药物临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验:

  (一)伦理委员会未履行职责的;

  (二)不能有效保证受试者安全的;

  (三)申办者未按照要求提交研发期间安全性更新报告的;

  (四)申办者未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的;

  (五)有证据证明研究药物无效的;

  (六)临床试验用药品出现质量问题的;

  (七)药物临床试验过程中弄虚作假的;

  (八)其他违反药物临床试验质量管理规范的情形。

  药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应,或者有证据证明临床试验用药品存在严重质量问题时,申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验。药品监督管理部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。

  第三十一条 药物临床试验被责令暂停后,申办者拟继续开展药物临床试验的,应当在完成整改后提出恢复药物临床试验的补充申请,经审查同意后方可继续开展药物临床试验。药物临床试验暂停时间满三年且未申请并获准恢复药物临床试验的,该药物临床试验许可自行失效。

  药物临床试验终止后,拟继续开展药物临床试验的,应当重新提出药物临床试验申请。

  第三十二条 药物临床试验应当在批准后三年内实施。药物临床试验申请自获准之日起,三年内未有受试者签署知情同意书的,该药物临床试验许可自行失效。仍需实施药物临床试验的,应当重新申请。

  第三十三条 申办者应当在开展药物临床试验前在药物临床试验登记与信息公示平台登记药物临床试验方案等信息。药物临床试验期间,申办者应当持续更新登记信息,并在药物临床试验结束后登记药物临床试验结果等信息。登记信息在平台进行公示,申办者对药物临床试验登记信息的真实性负责。

  药物临床试验登记和信息公示的具体要求,由药品审评中心制定公布。

  第二节 药品上市许可

  第三十四条 申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究,确定质量标准,完成商业规模生产工艺验证,并做好接受药品注册核查检验的准备后,提出药品上市许可申请,按照申报资料要求提交相关研究资料。经对申报资料进行形式审查,符合要求的,予以受理。

  第三十五条 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形,经申请人评估,认为无需或者不能开展药物临床试验,符合豁免药物临床试验条件的,申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求,由药品审评中心制定公布。

  仿制药应当与参比制剂质量和疗效一致。申请人应当参照相关技术指导原则选择合理的参比制剂。

  第三十六条 符合以下情形之一的,可以直接提出非处方药上市许可申请:

  (一)境内已有相同活性成分、适应症(或者功能主治)、剂型、规格的非处方药上市的药品;

  (二)经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型或者规格,但不改变适应症(或者功能主治)、给药剂量以及给药途径的药品;

  (三)使用国家药品监督管理局确定的非处方药的活性成份组成的新的复方制剂;

  (四)其他直接申报非处方药上市许可的情形。

  第三十七条 申报药品拟使用的药品通用名称,未列入国家药品标准或者药品注册标准的,申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。药品上市许可申请受理后,通用名称核准相关资料转药典委,药典委核准后反馈药品审评中心。

  申报药品拟使用的药品通用名称,已列入国家药品标准或者药品注册标准,药品审评中心在审评过程中认为需要核准药品通用名称的,应当通知药典委核准通用名称并提供相关资料,药典委核准后反馈药品审评中心。

  药典委在核准药品通用名称时,应当与申请人做好沟通交流,并将核准结果告知申请人。

  第三十八条 药品审评中心应当组织药学、医学和其他技术人员,按要求对已受理的药品上市许可申请进行审评。

  审评过程中基于风险启动药品注册核查、检验,相关技术机构应当在规定时限内完成核查、检验工作。

  药品审评中心根据药品注册申报资料、核查结果、检验结果等,对药品的安全性、有效性和质量可控性等进行综合审评,非处方药还应当转药品评价中心进行非处方药适宜性审查。

  第三十九条 综合审评结论通过的,批准药品上市,发给药品注册证书。综合审评结论不通过的,作出不予批准决定。药品注册证书载明药品批准文号、持有人、生产企业等信息。非处方药的药品注册证书还应当注明非处方药类别。

  经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签作为药品注册证书的附件一并发给申请人,必要时还应当附药品上市后研究要求。上述信息纳入药品品种档案,并根据上市后变更情况及时更新。

  药品批准上市后,持有人应当按照国家药品监督管理局核准的生产工艺和质量标准生产药品,并按照药品生产质量管理规范要求进行细化和实施。

  第四十条 药品上市许可申请审评期间,发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的,申请人应当撤回原注册申请,补充研究后重新申报。

  申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的,应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料。

  第三节 关联审评审批

  第四十一条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时,对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。

  化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求,在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息,供药品制剂注册申请人选择。

  第四十二条 药品制剂申请人提出药品注册申请,可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器;选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的,相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。

  第四十三条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时,对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评,需补充资料的,按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记企业补充资料,可以基于风险提出对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器企业进行延伸检查。

  仿制境内已上市药品所用的化学原料药的,可以申请单独审评审批。

  第四十四条 化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评通过的或者单独审评审批通过的,药品审评中心在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台更新登记状态标识,向社会公示相关信息。其中,化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签,化学原料药批准通知书中载明登记号;不予批准的,发给化学原料药不予批准通知书。

  未通过关联审评审批的,化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器产品的登记状态维持不变,相关药品制剂申请不予批准。

  第四节 药品注册核查

  第四十五条 药品注册核查,是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等,对研制现场和生产现场开展的核查活动,以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。

  药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求,由药品审评中心制定公布;药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求,由药品核查中心制定公布。

  第四十六条 药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等,基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。

  药品审评中心决定启动药品注册研制现场核查的,通知药品核查中心在审评期间组织实施核查,同时告知申请人。药品核查中心应当在规定时限内完成现场核查,并将核查情况、核查结论等相关材料反馈药品审评中心进行综合审评。

  第四十七条 药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素,基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。

  对于创新药、改良型新药以及生物制品等,应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。

  对于仿制药等,根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况,基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。

  第四十八条 药品注册申请受理后,药品审评中心应当在受理后四十日内进行初步审查,需要药品注册生产现场核查的,通知药品核查中心组织核查,提供核查所需的相关材料,同时告知申请人以及申请人或者生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。药品核查中心原则上应当在审评时限届满四十日前完成核查工作,并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。

  需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。上市前药品生产质量管理规范检查的管理要求,按照药品生产监督管理办法的有关规定执行。

  申请人应当在规定时限内接受核查。

  第四十九条 药品审评中心在审评过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等,需要现场检查核实的,应当启动有因检查,必要时进行抽样检验。

  第五十条 申请药品上市许可时,申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。

  第五节 药品注册检验

  第五十一条 药品注册检验,包括标准复核和样品检验。标准复核,是指对申请人申报药品标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的实验室评估。样品检验,是指按照申请人申报或者药品审评中心核定的药品质量标准对样品进行的实验室检验。

  药品注册检验启动的原则、程序、时限等要求,由药品审评中心组织制定公布。药品注册申请受理前提出药品注册检验的具体工作程序和要求以及药品注册检验技术要求和规范,由中检院制定公布。

  第五十二条 与国家药品标准收载的同品种药品使用的检验项目和检验方法一致的,可以不进行标准复核,只进行样品检验。其他情形应当进行标准复核和样品检验。

  第五十三条 中检院或者经国家药品监督管理局指定的药品检验机构承担以下药品注册检验:

  (一)创新药;

  (二)改良型新药(中药除外);

  (三)生物制品、放射性药品和按照药品管理的体外诊断试剂;

  (四)国家药品监督管理局规定的其他药品。

  境外生产药品的药品注册检验由中检院组织口岸药品检验机构实施。

  其他药品的注册检验,由申请人或者生产企业所在地省级药品检验机构承担。

  第五十四条 申请人完成支持药品上市的药学相关研究,确定质量标准,并完成商业规模生产工艺验证后,可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验;申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的,在药品注册申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注册检验。原则上申请人在药品注册申请受理前只能提出一次药品注册检验,不得同时向多个药品检验机构提出药品注册检验。

  申请人提交的药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容一致,不得在药品注册检验过程中变更药品检验机构、样品和资料等。

  第五十五条 境内生产药品的注册申请,申请人在药品注册申请受理前提出药品注册检验的,向相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请抽样,省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织进行抽样并封签,由申请人将抽样单、样品、检验所需资料及标准物质等送至相应药品检验机构。

  境外生产药品的注册申请,申请人在药品注册申请受理前提出药品注册检验的,申请人应当按规定要求抽取样品,并将样品、检验所需资料及标准物质等送至中检院。

  第五十六条 境内生产药品的注册申请,药品注册申请受理后需要药品注册检验的,药品审评中心应当在受理后四十日内向药品检验机构和申请人发出药品注册检验通知。申请人向相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请抽样,省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织进行抽样并封签,申请人应当在规定时限内将抽样单、样品、检验所需资料及标准物质等送至相应药品检验机构。

  境外生产药品的注册申请,药品注册申请受理后需要药品注册检验的,申请人应当按规定要求抽取样品,并将样品、检验所需资料及标准物质等送至中检院。

  第五十七条 药品检验机构应当在五日内对申请人提交的检验用样品及资料等进行审核,作出是否接收的决定,同时告知药品审评中心。需要补正的,应当一次性告知申请人。

  药品检验机构原则上应当在审评时限届满四十日前,将标准复核意见和检验报告反馈至药品审评中心。

  第五十八条 在药品审评、核查过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报,或者认为有必要进行样品检验的,可抽取样品进行样品检验。

  审评过程中,药品审评中心可以基于风险提出质量标准单项复核。

  第四章 药品加快上市注册程序

  第一节 突破性治疗药物程序

  第五十九条 药物临床试验期间,用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病,且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等,申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。

  第六十条 申请适用突破性治疗药物程序的,申请人应当向药品审评中心提出申请。符合条件的,药品审评中心按照程序公示后纳入突破性治疗药物程序。

  第六十一条 对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验,给予以下政策支持:

  (一)申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请,药品审评中心安排审评人员进行沟通交流;

  (二)申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心,药品审评中心基于已有研究资料,对下一步研究方案提出意见或者建议,并反馈给申请人。

  第六十二条 对纳入突破性治疗药物程序的药物临床试验,申请人发现不再符合纳入条件时,应当及时向药品审评中心提出终止突破性治疗药物程序。药品审评中心发现不再符合纳入条件的,应当及时终止该品种的突破性治疗药物程序,并告知申请人。

  第二节 附条件批准程序

  第六十三条 药物临床试验期间,符合以下情形的药品,可以申请附条件批准:

  (一)治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品,药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的;

  (二)公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的;

  (三)应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗,经评估获益大于风险的。

  第六十四条 申请附条件批准的,申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流,经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。

  经审评,符合附条件批准要求的,在药品注册证书中载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。

  第六十五条 审评过程中,发现纳入附条件批准程序的药品注册申请不能满足附条件批准条件的,药品审评中心应当终止该品种附条件批准程序,并告知申请人按照正常程序研究申报。

  第六十六条 对附条件批准的药品,持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究,以补充申请方式申报。

  对批准疫苗注册申请时提出进一步研究要求的,疫苗持有人应当在规定期限内完成研究。

  第六十七条 对附条件批准的药品,持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的,国家药品监督管理局应当依法处理,直至注销药品注册证书。

  第三节 优先审评审批程序

  第六十八条 药品上市许可申请时,以下具有明显临床价值的药品,可以申请适用优先审评审批程序:

  (一)临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药;

  (二)符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格;

  (三)疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗;

  (四)纳入突破性治疗药物程序的药品;

  (五)符合附条件批准的药品;

  (六)国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。

  第六十九条 申请人在提出药品上市许可申请前,应当与药品审评中心沟通交流,经沟通交流确认后,在提出药品上市许可申请的同时,向药品审评中心提出优先审评审批申请。符合条件的,药品审评中心按照程序公示后纳入优先审评审批程序。

  第七十条 对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请,给予以下政策支持:

  (一)药品上市许可申请的审评时限为一百三十日;

  (二)临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品,审评时限为七十日;

  (三)需要核查、检验和核准药品通用名称的,予以优先安排;

  (四)经沟通交流确认后,可以补充提交技术资料。

  第七十一条 审评过程中,发现纳入优先审评审批程序的药品注册申请不能满足优先审评审批条件的,药品审评中心应当终止该品种优先审评审批程序,按照正常审评程序审评,并告知申请人。

  第四节 特别审批程序

  第七十二条 在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后,国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。

  第七十三条 对实施特别审批的药品注册申请,国家药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则,组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作。特别审批的情形、程序、时限、要求等按照药品特别审批程序规定执行。

  第七十四条 对纳入特别审批程序的药品,可以根据疾病防控的特定需要,限定其在一定期限和范围内使用。

  第七十五条 对纳入特别审批程序的药品,发现其不再符合纳入条件的,应当终止该药品的特别审批程序,并告知申请人。

  第五章 药品上市后变更和再注册

  第一节 药品上市后研究和变更

  第七十六条 持有人应当主动开展药品上市后研究,对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证,加强对已上市药品的持续管理。

  药品注册证书及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的,持有人应当在规定时限内完成并按照要求提出补充申请、备案或者报告。

  药品批准上市后,持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究,根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请,不断更新完善说明书和标签。药品监督管理部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等,要求持有人对说明书和标签进行修订。

  第七十七条 药品上市后的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度,实行分类管理,分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。

  持有人应当按照相关规定,参照相关技术指导原则,全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的研究工作。

  药品上市后变更研究的技术指导原则,由药品审评中心制定,并向社会公布。

  第七十八条 以下变更,持有人应当以补充申请方式申报,经批准后实施:

  (一)药品生产过程中的重大变更;

  (二)药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更;

  (三)持有人转让药品上市许可;

  (四)国家药品监督管理局规定需要审批的其他变更。

  第七十九条 以下变更,持有人应当在变更实施前,报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案:

  (一)药品生产过程中的中等变更;

  (二)药品包装标签内容的变更;

  (三)药品分包装;

  (四)国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更。

  境外生产药品发生上述变更的,应当在变更实施前报药品审评中心备案。

  药品分包装备案的程序和要求,由药品审评中心制定发布。

  第八十条 以下变更,持有人应当在年度报告中报告:

  (一)药品生产过程中的微小变更;

  (二)国家药品监督管理局规定需要报告的其他变更。

  第八十一条 药品上市后提出的补充申请,需要核查、检验的,参照本办法有关药品注册核查、检验程序进行。

  第二节 药品再注册

  第八十二条 持有人应当在药品注册证书有效期届满前六个月申请再注册。境内生产药品再注册申请由持有人向其所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出,境外生产药品再注册申请由持有人向药品审评中心提出。

  第八十三条 药品再注册申请受理后,省、自治区、直辖市药品监督管理部门或者药品审评中心对持有人开展药品上市后评价和不良反应监测情况,按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求开展相关工作情况,以及药品批准证明文件载明信息变化情况等进行审查,符合规定的,予以再注册,发给药品再注册批准通知书。不符合规定的,不予再注册,并报请国家药品监督管理局注销药品注册证书。

  第八十四条 有下列情形之一的,不予再注册:

  (一)有效期届满未提出再注册申请的;

  (二)药品注册证书有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的;

  (三)未在规定时限内完成药品批准证明文件和药品监督管理部门要求的研究工作且无合理理由的;

  (四)经上市后评价,属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的;

  (五)法律、行政法规规定的其他不予再注册情形。

  对不予再注册的药品,药品注册证书有效期届满时予以注销。

  第六章 受理、撤回申请、审批决定和争议解决

  第八十五条 药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查,并根据下列情况分别作出是否受理的决定:

  (一)申请事项依法不需要取得行政许可的,应当即时作出不予受理的决定,并说明理由。

  (二)申请事项依法不属于本部门职权范围的,应当即时作出不予受理的决定,并告知申请人向有关行政机关申请。

  (三)申报资料存在可以当场更正的错误的,应当允许申请人当场更正;更正后申请材料齐全、符合法定形式的,应当予以受理。

  (四)申报资料不齐全或者不符合法定形式的,应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容。按照规定需要在告知时一并退回申请材料的,应当予以退回。申请人应当在三十日内完成补正资料。申请人无正当理由逾期不予补正的,视为放弃申请,无需作出不予受理的决定。逾期未告知申请人补正的,自收到申请材料之日起即为受理。

  (五)申请事项属于本部门职权范围,申报资料齐全、符合法定形式,或者申请人按照要求提交全部补正资料的,应当受理药品注册申请。

  药品注册申请受理后,需要申请人缴纳费用的,申请人应当按规定缴纳费用。申请人未在规定期限内缴纳费用的,终止药品注册审评审批。

  第八十六条 药品注册申请受理后,有药品安全性新发现的,申请人应当及时报告并补充相关资料。

  第八十七条 药品注册申请受理后,需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的,药品审评中心原则上提出一次补充资料要求,列明全部问题后,以书面方式通知申请人在八十日内补充提交资料。申请人应当一次性按要求提交全部补充资料,补充资料时间不计入药品审评时限。药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评,审评时限延长三分之一;适用优先审评审批程序的,审评时限延长四分之一。

  不需要申请人补充新的技术资料,仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的,药品审评中心通知申请人在五日内按照要求提交相关解释说明。

  药品审评中心认为存在实质性缺陷无法补正的,不再要求申请人补充资料。基于已有申报资料做出不予批准的决定。

  第八十八条 药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请,在审评期间,不得补充新的技术资料;如需要开展新的研究,申请人可以在撤回后重新提出申请。

  第八十九条 药品注册申请受理后,申请人可以提出撤回申请。同意撤回申请的,药品审评中心或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门终止其注册程序,并告知药品注册核查、检验等技术机构。审评、核查和检验过程中发现涉嫌存在隐瞒真实情况或者提供虚假信息等违法行为的,依法处理,申请人不得撤回药品注册申请。

  第九十条 药品注册期间,对于审评结论为不通过的,药品审评中心应当告知申请人不通过的理由,申请人可以在十五日内向药品审评中心提出异议。药品审评中心结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。

  申请人对综合评估结果仍有异议的,药品审评中心应当按照规定,在五十日内组织专家咨询委员会论证,并综合专家论证结果形成最终的审评结论。

  申请人异议和专家论证时间不计入审评时限。

  第九十一条 药品注册期间,申请人认为工作人员在药品注册受理、审评、核查、检验、审批等工作中违反规定或者有不规范行为的,可以向其所在单位或者上级机关投诉举报。

  第九十二条 药品注册申请符合法定要求的,予以批准。

  药品注册申请有下列情形之一的,不予批准:

  (一)药物临床试验申请的研究资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障受试者安全的;

  (二)申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的;

  (三)申报资料不能证明药品安全性、有效性、质量可控性,或者经评估认为药品风险大于获益的;

  (四)申请人未能在规定时限内补充资料的;

  (五)申请人拒绝接受或者无正当理由未在规定时限内接受药品注册核查、检验的;

  (六)药品注册过程中认为申报资料不真实,申请人不能证明其真实性的;

  (七)药品注册现场核查或者样品检验结果不符合规定的;

  (八)法律法规规定的不应当批准的其他情形。

  第九十三条 药品注册申请审批结束后,申请人对行政许可决定有异议的,可以依法提起行政复议或者行政诉讼。

  第七章 工作时限

  第九十四条 本办法所规定的时限是药品注册的受理、审评、核查、检验、审批等工作的最长时间。优先审评审批程序相关工作时限,按优先审评审批相关规定执行。

  药品审评中心等专业技术机构应当明确本单位工作程序和时限,并向社会公布。

  第九十五条 药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查,应当在五日内作出受理、补正或者不予受理决定。

  第九十六条 药品注册审评时限,按照以下规定执行:

  (一)药物临床试验申请、药物临床试验期间补充申请的审评审批时限为六十日;

  (二)药品上市许可申请审评时限为二百日,其中优先审评审批程序的审评时限为一百三十日,临床急需境外已上市罕见病用药优先审评审批程序的审评时限为七十日;

  (三)单独申报仿制境内已上市化学原料药的审评时限为二百日;

  (四)审批类变更的补充申请审评时限为六十日,补充申请合并申报事项的,审评时限为八十日,其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为二百日;

  (五)药品通用名称核准时限为三十日;

  (六)非处方药适宜性审核时限为三十日。

  关联审评时限与其关联药品制剂的审评时限一致。

  第九十七条 药品注册核查时限,按照以下规定执行:

  (一)药品审评中心应当在药品注册申请受理后四十日内通知药品核查中心启动核查,并同时通知申请人;

  (二)药品核查中心原则上在审评时限届满四十日前完成药品注册生产现场核查,并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。

  第九十八条 药品注册检验时限,按照以下规定执行:

  (一)样品检验时限为六十日,样品检验和标准复核同时进行的时限为九十日;

  (二)药品注册检验过程中补充资料时限为三十日;

  (三)药品检验机构原则上在审评时限届满四十日前完成药品注册检验相关工作,并将药品标准复核意见和检验报告反馈至药品审评中心。

  第九十九条 药品再注册审查审批时限为一百二十日。

  第一百条 行政审批决定应当在二十日内作出。

  第一百零一条 药品监督管理部门应当自作出药品注册审批决定之日起十日内颁发、送达有关行政许可证件。

  第一百零二条 因品种特性及审评、核查、检验等工作遇到特殊情况确需延长时限的,延长的时限不得超过原时限的二分之一,经药品审评、核查、检验等相关技术机构负责人批准后,由延长时限的技术机构书面告知申请人,并通知其他相关技术机构。

  第一百零三条 以下时间不计入相关工作时限:

  (一)申请人补充资料、核查后整改以及按要求核对生产工艺、质量标准和说明书等所占用的时间;

  (二)因申请人原因延迟核查、检验、召开专家咨询会等的时间;

  (三)根据法律法规的规定中止审评审批程序的,中止审评审批程序期间所占用的时间;

  (四)启动境外核查的,境外核查所占用的时间。

  第八章 监督管理

  第一百零四条 国家药品监督管理局负责对药品审评中心等相关专业技术机构及省、自治区、直辖市药品监督管理部门承担药品注册管理相关工作的监督管理、考核评价与指导。

  第一百零五条 药品监督管理部门应当依照法律、法规的规定对药品研制活动进行监督检查,必要时可以对为药品研制提供产品或者服务的单位和个人进行延伸检查,有关单位和个人应当予以配合,不得拒绝和隐瞒。

  第一百零六条 信息中心负责建立药品品种档案,对药品实行编码管理,汇集药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、核查、检验、审批以及药品上市后变更的审批、备案、报告等信息,并持续更新。药品品种档案和编码管理的相关制度,由信息中心制定公布。

  第一百零七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织对辖区内药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等情况进行日常监督检查,监督其持续符合法定要求。国家药品监督管理局根据需要进行药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等研究机构的监督检查。

  第一百零八条 国家药品监督管理局建立药品安全信用管理制度,药品核查中心负责建立药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案,记录许可颁发、日常监督检查结果、违法行为查处等情况,依法向社会公布并及时更新。药品监督管理部门对有不良信用记录的,增加监督检查频次,并可以按照国家规定实施联合惩戒。药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构药品安全信用档案的相关制度,由药品核查中心制定公布。

  第一百零九条 国家药品监督管理局依法向社会公布药品注册审批事项清单及法律依据、审批要求和办理时限,向申请人公开药品注册进度,向社会公开批准上市药品的审评结论和依据以及监督检查发现的违法违规行为,接受社会监督。

  批准上市药品的说明书应当向社会公开并及时更新。其中,疫苗还应当公开标签内容并及时更新。

  未经申请人同意,药品监督管理部门、专业技术机构及其工作人员、参与专家评审等的人员不得披露申请人提交的商业秘密、未披露信息或者保密商务信息,法律另有规定或者涉及国家安全、重大社会公共利益的除外。

  第一百一十条 具有下列情形之一的,由国家药品监督管理局注销药品注册证书,并予以公布:

  (一)持有人自行提出注销药品注册证书的;

  (二)按照本办法规定不予再注册的;

  (三)持有人药品注册证书、药品生产许可证等行政许可被依法吊销或者撤销的;

  (四)按照《药品管理法》第八十三条的规定,疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的;

  (五)按照《疫苗管理法》第六十一条的规定,经上市后评价,预防接种异常反应严重或者其他原因危害人体健康的;

  (六)按照《疫苗管理法》第六十二条的规定,经上市后评价发现该疫苗品种的产品设计、生产工艺、安全性、有效性或者质量可控性明显劣于预防、控制同种疾病的其他疫苗品种的;

  (七)违反法律、行政法规规定,未按照药品批准证明文件要求或者药品监督管理部门要求在规定时限内完成相应研究工作且无合理理由的;

  (八)其他依法应当注销药品注册证书的情形。

  第九章 法律责任

  第一百一十一条 在药品注册过程中,提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可或者药品注册等许可的,按照《药品管理法》第一百二十三条处理。

  第一百一十二条 申请疫苗临床试验、注册提供虚假数据、资料、样品或者有其他欺骗行为的,按照《疫苗管理法》第八十一条进行处理。

  第一百一十三条 在药品注册过程中,药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等,未按照规定遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范等的,按照《药品管理法》第一百二十六条处理。

  第一百一十四条 未经批准开展药物临床试验的,按照《药品管理法》第一百二十五条处理;开展生物等效性试验未备案的,按照《药品管理法》第一百二十七条处理。

  第一百一十五条 药物临床试验期间,发现存在安全性问题或者其他风险,临床试验申办者未及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验,或者未向国家药品监督管理局报告的,按照《药品管理法》第一百二十七条处理。

  第一百一十六条 违反本办法第二十八条、第三十三条规定,申办者有下列情形之一的,责令限期改正;逾期不改正的,处一万元以上三万元以下罚款:

  (一)开展药物临床试验前未按规定在药物临床试验登记与信息公示平台进行登记;

  (二)未按规定提交研发期间安全性更新报告;

  (三)药物临床试验结束后未登记临床试验结果等信息。

  第一百一十七条 药品检验机构在承担药品注册所需要的检验工作时,出具虚假检验报告的,按照《药品管理法》第一百三十八条处理。

  第一百一十八条 对不符合条件而批准进行药物临床试验、不符合条件的药品颁发药品注册证书的,按照《药品管理法》第一百四十七条处理。

  第一百一十九条 药品监督管理部门及其工作人员在药品注册管理过程中有违法违规行为的,按照相关法律法规处理。

  第十章 附 则

  第一百二十条 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等有其他特殊管理规定药品的注册申请,除按照本办法的规定办理外,还应当符合国家的其他有关规定。

  第一百二十一条 出口疫苗的标准应当符合进口国(地区)的标准或者合同要求。

  第一百二十二条 拟申报注册的药械组合产品,已有同类产品经属性界定为药品的,按照药品进行申报;尚未经属性界定的,申请人应当在申报注册前向国家药品监督管理局申请产品属性界定。属性界定为药品为主的,按照本办法规定的程序进行注册,其中属于医疗器械部分的研究资料由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心作出审评结论后,转交药品审评中心进行综合审评。

  第一百二十三条 境内生产药品批准文号格式为:国药准字H(Z、S)+四位年号+四位顺序号。中国香港、澳门和台湾地区生产药品批准文号格式为:国药准字H(Z、S)C+四位年号+四位顺序号。

  境外生产药品批准文号格式为:国药准字H(Z、S)J+四位年号+四位顺序号。

  其中,H代表化学药,Z代表中药,S代表生物制品。

  药品批准文号,不因上市后的注册事项的变更而改变。

  中药另有规定的从其规定。

  第一百二十四条 药品监督管理部门制作的药品注册批准证明电子文件及原料药批准文件电子文件与纸质文件具有同等法律效力。

  第一百二十五条 本办法规定的期限以工作日计算。

  第一百二十六条 本办法自2020年7月1日起施行。2007年7月10日原国家食品药品监督管理局令第28号公布的《药品注册管理办法》同时废止。

 

  药品生产监督管理办法

  (2020年1月22日国家市场监督管理总局令第28号公布)

  第一章 总 则

  第一条 为加强药品生产监督管理,规范药品生产活动,根据《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)、《中华人民共和国中医药法》、《中华人民共和国疫苗管理法》(以下简称《疫苗管理法》)、《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》等法律、行政法规,制定本办法。

  第二条 在中华人民共和国境内上市药品的生产及监督管理活动,应当遵守本办法。

  第三条 从事药品生产活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

  从事药品生产活动,应当经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准,依法取得药品生产许可证,严格遵守药品生产质量管理规范,确保生产过程持续符合法定要求。

  药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,履行药品上市放行责任,对其取得药品注册证书的药品质量负责。

  中药饮片生产企业应当履行药品上市许可持有人的相关义务,确保中药饮片生产过程持续符合法定要求。

  原料药生产企业应当按照核准的生产工艺组织生产,严格遵守药品生产质量管理规范,确保生产过程持续符合法定要求。

  经关联审评的辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人依法承担相应责任。

  第四条 药品上市许可持有人、药品生产企业应当建立并实施药品追溯制度,按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识,通过信息化手段实施药品追溯,及时准确记录、保存药品追溯数据,并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。

  第五条 国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作,对省、自治区、直辖市药品监督管理部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。

  省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理,承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。

  国家药品监督管理局食品药品审核查验中心(以下简称核查中心)组织制定药品检查技术规范和文件,承担境外检查以及组织疫苗巡查等,分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议,负责各省、自治区、直辖市药品检查机构质量管理体系的指导和评估。

  国家药品监督管理局信息中心负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理,对药品生产场地进行统一编码。

  药品监督管理部门依法设置或者指定的药品审评、检验、核查、监测与评价等专业技术机构,依职责承担相关技术工作并出具技术结论,为药品生产监督管理提供技术支撑。

  第二章 生产许可

  第六条 从事药品生产,应当符合以下条件:

  (一)有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人,法定代表人、企业负责人、生产管理负责人(以下称生产负责人)、质量管理负责人(以下称质量负责人)、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件;

  (二)有与药品生产相适应的厂房、设施、设备和卫生环境;

  (三)有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员;

  (四)有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的必要的仪器设备;

  (五)有保证药品质量的规章制度,并符合药品生产质量管理规范要求。

  从事疫苗生产活动的,还应当具备下列条件:

  (一)具备适度规模和足够的产能储备;

  (二)具有保证生物安全的制度和设施、设备;

  (三)符合疾病预防、控制需要。

  第七条 从事制剂、原料药、中药饮片生产活动,申请人应当按照本办法和国家药品监督管理局规定的申报资料要求,向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请。

  委托他人生产制剂的药品上市许可持有人,应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件,并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议,将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门,按照本办法规定申请办理药品生产许可证。

  申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。

  第八条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门收到申请后,应当根据下列情况分别作出处理:

  (一)申请事项依法不属于本部门职权范围的,应当即时作出不予受理的决定,并告知申请人向有关行政机关申请;

  (二)申请事项依法不需要取得行政许可的,应当即时告知申请人不受理;

  (三)申请材料存在可以当场更正的错误的,应当允许申请人当场更正;

  (四)申请材料不齐全或者不符合形式审查要求的,应当当场或者在五日内发给申请人补正材料通知书,一次性告知申请人需要补正的全部内容,逾期不告知的,自收到申请材料之日起即为受理;

  (五)申请材料齐全、符合形式审查要求,或者申请人按照要求提交全部补正材料的,予以受理。

  省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理或者不予受理药品生产许可证申请的,应当出具加盖本部门专用印章和注明日期的受理通知书或者不予受理通知书。

  第九条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理之日起三十日内,作出决定。

  经审查符合规定的,予以批准,并自书面批准决定作出之日起十日内颁发药品生产许可证;不符合规定的,作出不予批准的书面决定,并说明理由。

  省、自治区、直辖市药品监督管理部门按照药品生产质量管理规范等有关规定组织开展申报资料技术审查和评定、现场检查。

  第十条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当在行政机关的网站和办公场所公示申请药品生产许可证所需要的条件、程序、期限、需要提交的全部材料的目录和申请书示范文本等。

  省、自治区、直辖市药品监督管理部门颁发药品生产许可证的有关信息,应当予以公开,公众有权查阅。

  第十一条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门对申请办理药品生产许可证进行审查时,应当公开审批结果,并提供条件便利申请人查询审批进程。

  未经申请人同意,药品监督管理部门、专业技术机构及其工作人员不得披露申请人提交的商业秘密、未披露信息或者保密商务信息,法律另有规定或者涉及国家安全、重大社会公共利益的除外。

  第十二条 申请办理药品生产许可证直接涉及申请人与他人之间重大利益关系的,申请人、利害关系人依照法律、法规规定享有申请听证的权利。

  在对药品生产企业的申请进行审查时,省、自治区、直辖市药品监督管理部门认为涉及公共利益的,应当向社会公告,并举行听证。

  第十三条 药品生产许可证有效期为五年,分为正本和副本。药品生产许可证样式由国家药品监督管理局统一制定。药品生产许可证电子证书与纸质证书具有同等法律效力。

  第十四条 药品生产许可证应当载明许可证编号、分类码、企业名称、统一社会信用代码、住所(经营场所)、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、生产地址和生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。

  企业名称、统一社会信用代码、住所(经营场所)、法定代表人等项目应当与市场监督管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。

  第十五条 药品生产许可证载明事项分为许可事项和登记事项。

  许可事项是指生产地址和生产范围等。

  登记事项是指企业名称、住所(经营场所)、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。

  第十六条 变更药品生产许可证许可事项的,向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经批准,不得擅自变更许可事项。

  原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十五日内作出是否准予变更的决定。不予变更的,应当书面说明理由,并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

  变更生产地址或者生产范围,药品生产企业应当按照本办法第六条的规定及相关变更技术要求,提交涉及变更内容的有关材料,并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查决定。

  原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的,应当符合相关规定和技术要求,提交涉及变更内容的有关材料,并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行药品生产质量管理规范符合性检查,检查结果应当通知企业。检查结果符合规定,产品符合放行要求的可以上市销售。有关变更情况,应当在药品生产许可证副本中载明。

  上述变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的,由省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准后,报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相关内容。

  第十七条 变更药品生产许可证登记事项的,应当在市场监督管理部门核准变更或者企业完成变更后三十日内,向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十日内办理变更手续。

  第十八条 药品生产许可证变更后,原发证机关应当在药品生产许可证副本上记录变更的内容和时间,并按照变更后的内容重新核发药品生产许可证正本,收回原药品生产许可证正本,变更后的药品生产许可证终止期限不变。

  第十九条 药品生产许可证有效期届满,需要继续生产药品的,应当在有效期届满前六个月,向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。

  原发证机关结合企业遵守药品管理法律法规、药品生产质量管理规范和质量体系运行情况,根据风险管理原则进行审查,在药品生产许可证有效期届满前作出是否准予其重新发证的决定。符合规定准予重新发证的,收回原证,重新发证;不符合规定的,作出不予重新发证的书面决定,并说明理由,同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利;逾期未作出决定的,视为同意重新发证,并予补办相应手续。

  第二十条 有下列情形之一的,药品生产许可证由原发证机关注销,并予以公告:

  (一)主动申请注销药品生产许可证的;

  (二)药品生产许可证有效期届满未重新发证的;

  (三)营业执照依法被吊销或者注销的;

  (四)药品生产许可证依法被吊销或者撤销的;

  (五)法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。

  第二十一条 药品生产许可证遗失的,药品上市许可持有人、药品生产企业应当向原发证机关申请补发,原发证机关按照原核准事项在十日内补发药品生产许可证。许可证编号、有效期等与原许可证一致。

  第二十二条 任何单位或者个人不得伪造、变造、出租、出借、买卖药品生产许可证。

  第二十三条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当将药品生产许可证核发、重新发证、变更、补发、吊销、撤销、注销等办理情况,在办理工作完成后十日内在药品安全信用档案中更新。

  第三章 生产管理

  第二十四条 从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范,按照国家药品标准、经药品监督管理部门核准的药品注册标准和生产工艺进行生产,按照规定提交并持续更新场地管理文件,对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进,保证药品生产全过程持续符合法定要求。生产、检验等记录应当完整准确,不得编造和篡改。

  第二十五条 疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产、检验必需的厂房设施设备,配备具有资质的管理人员,建立完善质量管理体系,具备生产出符合注册要求疫苗的能力,超出疫苗生产能力确需委托生产的,应当经国家药品监督管理局批准。

  第二十六条 从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范,建立健全药品生产质量管理体系,涵盖影响药品质量的所有因素,保证药品生产全过程持续符合法定要求。

  第二十七条 药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,配备专门人员独立负责药品质量管理,对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核,监督其持续具备质量保证和控制能力。

  第二十八条 药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责,履行以下职责:

  (一)配备专门质量负责人独立负责药品质量管理;

  (二)配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任;

  (三)监督质量管理体系正常运行;

  (四)对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核,保证持续合规;

  (五)按照变更技术要求,履行变更管理责任;

  (六)对委托经营企业进行质量评估,与使用单位等进行信息沟通;

  (七)配合药品监督管理部门对药品上市许可持有人及相关方的延伸检查;

  (八)发生与药品质量有关的重大安全事件,应当及时报告并按持有人制定的风险管理计划开展风险处置,确保风险得到及时控制;

  (九)其他法律法规规定的责任。

  第二十九条 药品生产企业的法定代表人、主要负责人应当对本企业的药品生产活动全面负责,履行以下职责:

  (一)配备专门质量负责人独立负责药品质量管理,监督质量管理规范执行,确保适当的生产过程控制和质量控制,保证药品符合国家药品标准和药品注册标准;

  (二)配备专门质量受权人履行药品出厂放行责任;

  (三)监督质量管理体系正常运行,保证药品生产过程控制、质量控制以及记录和数据真实性;

  (四)发生与药品质量有关的重大安全事件,应当及时报告并按企业制定的风险管理计划开展风险处置,确保风险得到及时控制;

  (五)其他法律法规规定的责任。

  第三十条 药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年对直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案,避免患有传染病或者其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产活动。

  第三十一条 药品上市许可持有人、药品生产企业在药品生产中,应当开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动,对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施,以保证产品质量。

  第三十二条 从事药品生产活动,应当对使用的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等相关物料供应商或者生产企业进行审核,保证购进、使用符合法规要求。

  生产药品所需的原料、辅料,应当符合药用要求以及相应的生产质量管理规范的有关要求。直接接触药品的包装材料和容器,应当符合药用要求,符合保障人体健康、安全的标准。

  第三十三条 经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业,应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求,确保质量保证体系持续合规,接受药品上市许可持有人的质量审核,接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。

  第三十四条 药品生产企业应当确定需进行的确认与验证,按照确认与验证计划实施。定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估,确认其持续保持验证状态。

  第三十五条 药品生产企业应当采取防止污染、交叉污染、混淆和差错的控制措施,定期检查评估控制措施的适用性和有效性,以确保药品达到规定的国家药品标准和药品注册标准,并符合药品生产质量管理规范要求。

  药品上市许可持有人和药品生产企业不得在药品生产厂房生产对药品质量有不利影响的其他产品。

  第三十六条 药品包装操作应当采取降低混淆和差错风险的措施,药品包装应当确保有效期内的药品储存运输过程中不受污染。

  药品说明书和标签中的表述应当科学、规范、准确,文字应当清晰易辨,不得以粘贴、剪切、涂改等方式进行修改或者补充。

  第三十七条 药品生产企业应当建立药品出厂放行规程,明确出厂放行的标准、条件,并对药品质量检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行审核,对药品进行质量检验。符合标准、条件的,经质量受权人签字后方可出厂放行。

  药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程,对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核,经质量受权人签字后方可上市放行。

  中药饮片符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定的炮制规范的,方可出厂、销售。

  第三十八条 药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年进行自检,监控药品生产质量管理规范的实施情况,评估企业是否符合相关法规要求,并提出必要的纠正和预防措施。

  第三十九条 药品上市许可持有人应当建立年度报告制度,按照国家药品监督管理局规定每年向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况。

  疫苗上市许可持有人应当按照规定向国家药品监督管理局进行年度报告。

  第四十条 药品上市许可持有人应当持续开展药品风险获益评估和控制,制定上市后药品风险管理计划,主动开展上市后研究,对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证,加强对已上市药品的持续管理。

  第四十一条 药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系,按照国家药品监督管理局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。

  药品上市许可持有人、药品生产企业应当经常考察本单位的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的,应当及时按照要求报告。

  第四十二条 药品上市许可持有人委托生产药品的,应当符合药品管理的有关规定。

  药品上市许可持有人委托符合条件的药品生产企业生产药品的,应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估,根据国家药品监督管理局制定的药品委托生产质量协议指南要求,与其签订质量协议以及委托协议,监督受托方履行有关协议约定的义务。

  受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。

  经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产,不得再行委托他人生产。

  第四十三条 药品上市许可持有人应当按照药品生产质量管理规范的要求对生产工艺变更进行管理和控制,并根据核准的生产工艺制定工艺规程。生产工艺变更应当开展研究,并依法取得批准、备案或者进行报告,接受药品监督管理部门的监督检查。

  第四十四条 药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年对所生产的药品按照品种进行产品质量回顾分析、记录,以确认工艺稳定可靠,以及原料、辅料、成品现行质量标准的适用性。

  第四十五条 药品上市许可持有人、药品生产企业的质量管理体系相关的组织机构、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的,应当自发生变更之日起三十日内,完成登记手续。

  疫苗上市许可持有人应当自发生变更之日起十五日内,向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位人员的变更情况。

  第四十六条 列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品,药品上市许可持有人停止生产的,应当在计划停产实施六个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告;发生非预期停产的,在三日内报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。必要时,向国家药品监督管理局报告。

  药品监督管理部门接到报告后,应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。

  第四十七条 药品上市许可持有人为境外企业的,应当指定一家在中国境内的企业法人,履行《药品管理法》与本办法规定的药品上市许可持有人的义务,并负责协调配合境外检查工作。

  第四十八条 药品上市许可持有人的生产场地在境外的,应当按照《药品管理法》与本办法规定组织生产,配合境外检查工作。

  第四章 监督检查

  第四十九条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对本行政区域内药品上市许可持有人,制剂、化学原料药、中药饮片生产企业的监督管理。

  省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业开展日常监督检查,必要时开展延伸检查。

  第五十条 药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省、自治区、直辖市的,由药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对药品上市许可持有人的监督管理,受托生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对受托生产企业的监督管理。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当加强监督检查信息互相通报,及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中,可以根据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查,对药品上市许可持有人或者受托生产企业依法作出行政处理,必要时可以开展联合检查。

  第五十一条 药品监督管理部门应当建立健全职业化、专业化检查员制度,明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定,提升检查员的专业素质和工作水平。检查员应当熟悉药品法律法规,具备药品专业知识。

  药品监督管理部门应当根据监管事权、药品产业规模及检查任务等,配备充足的检查员队伍,保障检查工作需要。有疫苗等高风险药品生产企业的地区,还应当配备相应数量的具有疫苗等高风险药品检查技能和经验的药品检查员。

  第五十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据监管需要,对持有药品生产许可证的药品上市许可申请人及其受托生产企业,按以下要求进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查:

  (一)未通过与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种,应当进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。其中,拟生产药品需要进行药品注册现场核查的,国家药品监督管理局药品审评中心通知核查中心,告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门,同步开展药品注册现场核查和上市前的药品生产质量管理规范符合性检查;

  (二)拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的,国家药品监督管理局药品审评中心告知生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人,相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查;

  (三)已通过与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种,相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据风险管理原则决定是否开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。

  开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的,在检查结束后,应当将检查情况、检查结果等形成书面报告,作为对药品上市监管的重要依据。上市前的药品生产质量管理规范符合性检查涉及药品生产许可证事项变更的,由原发证的省、自治区、直辖市药品监督管理部门依变更程序作出决定。

  通过相应上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的商业规模批次,在取得药品注册证书后,符合产品放行要求的可以上市销售。药品上市许可持有人应当重点加强上述批次药品的生产销售、风险管理等措施。

  第五十三条 药品生产监督检查的主要内容包括:

  (一)药品上市许可持有人、药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品生产质量管理规范、药物警戒质量管理规范以及有关技术规范等情况;

  (二)药品生产活动是否与药品品种档案载明的相关内容一致;

  (三)疫苗储存、运输管理规范执行情况;

  (四)药品委托生产质量协议及委托协议;

  (五)风险管理计划实施情况;

  (六)变更管理情况。

  监督检查包括许可检查、常规检查、有因检查和其他检查。

  第五十四条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当坚持风险管理、全程管控原则,根据风险研判情况,制定年度检查计划并开展监督检查。年度检查计划至少包括检查范围、内容、方式、重点、要求、时限、承担检查的机构等。

  第五十五条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据药品品种、剂型、管制类别等特点,结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等,以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检查频次:

  (一)对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次;

  (二)对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业,每年不少于一次药品生产质量管理规范符合性检查;

  (三)对上述产品之外的药品生产企业,每年抽取一定比例开展监督检查,但应当在三年内对本行政区域内企业全部进行检查;

  (四)对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业每年抽取一定比例开展监督检查,五年内对本行政区域内企业全部进行检查。

  省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以结合本行政区域内药品生产监管工作实际情况,调整检查频次。

  第五十六条 国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织监督检查时,应当制定检查方案,明确检查标准,如实记录现场检查情况,需要抽样检验或者研究的,按照有关规定执行。检查结论应当清晰明确,检查发现的问题应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的,应当提出整改内容及整改期限,必要时对整改后情况实施检查。

  在进行监督检查时,药品监督管理部门应当指派两名以上检查人员实施监督检查,检查人员应当向被检查单位出示执法证件。药品监督管理部门工作人员对知悉的商业秘密应当保密。

  第五十七条 监督检查时,药品上市许可持有人和药品生产企业应当根据检查需要说明情况、提供有关材料:

  (一)药品生产场地管理文件以及变更材料;

  (二)药品生产企业接受监督检查及整改落实情况;

  (三)药品质量不合格的处理情况;

  (四)药物警戒机构、人员、制度制定情况以及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况;

  (五)实施附条件批准的品种,开展上市后研究的材料;

  (六)需要审查的其他必要材料。

  第五十八条 现场检查结束后,应当对现场检查情况进行分析汇总,并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定并作出现场检查结论。